顆粒制劑是目前重要的劑型種類(lèi)之一，影響顆粒制劑藥品質(zhì)量的因素非常復(fù)雜，有物料問(wèn)題，也有工藝過(guò)程問(wèn)題。流化床制粒干燥過(guò)程作為顆粒制劑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，顆粒的含水量對(duì)顆粒的流動(dòng)性，可壓性以及藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生重要影響。

      目前其過(guò)程中關(guān)鍵質(zhì)量屬性含水量的測(cè)定多采用實(shí)驗(yàn)室離線分析方法，離線分析會(huì)使得參數(shù)的檢測(cè)滯后于生產(chǎn)，檢測(cè)結(jié)果難以反映生產(chǎn)過(guò)程的真實(shí)狀態(tài)，因此產(chǎn)品會(huì)出現(xiàn)穩(wěn)定性、均一性較差的問(wèn)題，影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

      鑒于此，國(guó)工智能采用大光斑智能光譜儀對(duì)顆粒制劑采集圖譜（實(shí)驗(yàn)過(guò)程見(jiàn)圖1），大光斑智能光譜儀采集視窗面積大，抗干擾能力強(qiáng)。利用物質(zhì)對(duì)不同波長(zhǎng)輻射的吸收特性，產(chǎn)生強(qiáng)度分布曲線。根據(jù)朗伯比爾定律，物質(zhì)特性不同、含量不同，對(duì)各個(gè)波段的吸收特性不同，不同波長(zhǎng)對(duì)應(yīng)的光強(qiáng)度也隨之變化。光譜儀對(duì)不同含水量的顆粒制劑采集圖譜如圖2所示，躁信比與相關(guān)性如圖3所示。

圖1 國(guó)工智能大光斑智能光譜儀對(duì)顆粒制劑采集圖譜

圖2 不同含水量顆粒制劑的光譜圖

圖3 不同波段下顆粒制劑的躁信比與相關(guān)性

      軟件系統(tǒng)通過(guò)對(duì)含水量錄入的標(biāo)定值與光譜強(qiáng)度進(jìn)行綜合分析，會(huì)得出噪信比圖以及相關(guān)性圖。其中噪信比圖表示每個(gè)波長(zhǎng)通道上光譜數(shù)據(jù)噪聲與有效信息的比值，在實(shí)際應(yīng)用中，此值越小越好。相關(guān)性圖表示所有樣品，在每個(gè)波長(zhǎng)通道上吸收強(qiáng)度與指標(biāo)標(biāo)定值的線性或者非線性關(guān)系是否良好，直接反應(yīng)出其檢測(cè)的可行性，在實(shí)際應(yīng)用中，此值越大越好。

     由上圖可知，含水量在1500nm波段有明顯的相關(guān)性，相關(guān)性高達(dá)0.95，且躁信比較低，為0.82。通過(guò)檢查該波段的落點(diǎn)圖，發(fā)現(xiàn)有較好的線性關(guān)系，落點(diǎn)圖如下圖所示：

圖4 顆粒制劑含水量在41通道落點(diǎn)圖

將采集數(shù)據(jù)建模，并進(jìn)行盲樣驗(yàn)證，誤差在0.5%以?xún)?nèi)，結(jié)果如下：

表1 顆粒制劑含水量盲樣驗(yàn)證

      由此可見(jiàn)，將過(guò)程分析技術(shù)(Process Analytical Technology,PAT)的理念引入到流化床制粒干燥的生產(chǎn)過(guò)程中，生產(chǎn)中將智能光譜儀固定于流化床上方，可實(shí)現(xiàn)對(duì)顆粒制劑含水量的在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，且具備綠色、無(wú)損、快速等特點(diǎn)，監(jiān)測(cè)到指標(biāo)異常時(shí)報(bào)警提醒，生產(chǎn)人員快速響應(yīng)。可以提高藥品質(zhì)量的均一性和一致性，保障用藥安全。